今晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心黄河教授等开发的CD7 CAR T细胞疗法和半相合异基因造血干细胞移植（HSCT）序贯“一体化”方案。这项包括10例复发或难治性CD7阳性血液肿瘤患者的病例系列研究提示，CD7 CAR T细胞疗法和半相合HSCT序贯方案安全有效，患者病情缓解。该方案在HSCT前无需预处理化疗和移植物抗宿主病（GVHD）预防，为不符合常规异基因HSCT条件的CD7阳性肿瘤患者提供了可行方案。
尽管HSCT是治疗复发或难治性血液肿瘤的成熟方案，但患者预后不佳，5年总生存率不到20%。自CAR T细胞疗法问世以来，已有多研究评估将其作为HSCT桥接方案，以长期清除肿瘤并降低复发风险。然而这些桥接方案都包含HSCT前预处理化疗和GVHD预防用药，可能引起重度毒性作用，进而影响治疗结局。NEJM同期配发的评论指出，本文黄河团队发表的这些初步研究结果不仅在解决上述问题方面展现良好前景，更为探索新理论铺平了道路。
浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心黄河教授、胡永仙教授、王东睿研究员和复旦大学生命科学学院张鸿声教授是本文共同通讯作者，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心胡永仙教授、张明明副主任医师以及浙江大学博士生杨婷婷是本文并列第一作者。
CAR作为启动难治性白血病异基因移植的助推器
CAR as Booster to Launch Allogeneic Transplantation in Refractory Leukemia
DidierBlaise, M.D.
N Engl J Med2024;390:1526-1527
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法彻底改变了复发或难治性B细胞淋巴癌患者治疗格局[1]。研究显示，50%以上患者达到客观缓解，其中一半患者达到长期无病生存，目前全球已有多达10种CAR T细胞制品获得监管机构批准[2,3]，可用于非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤等不同适应证和这些疾病不同分期，每年可治疗约10,000例患者[3,4]。当前研究工作旨在将CAR T细胞疗法引入疾病早期阶段，以提高对疾病长期控制能力。
CAR T细胞疗法对复发或难治性急性髓系白血病（AML）疗效始终不佳，AML 5年总生存率只有不到20% [5]。这一情况令人不解，因为AML被认为是异基因造血干细胞移植（HSCT）最有可能发挥免疫效应的疾病，但它却成为了CAR T细胞疗法的“黑洞”。AML表型具有异质性，其特征是存在众多可作为治疗靶点，但并非共享的肿瘤抗原，而且这些抗原通常在恶性和正常造血干细胞中均有表达，这是导致AML难以治疗的部分原因[6]。
目前已发现一些可能影响CAR T细胞疗法疗效和应用价值的因素。难治程度较低的恶性肿瘤具有较高缓解率，这提示在疾病较早期采取治疗有益。此外，CAR T细胞输注后持续存在与患者持久缓解相关。遗憾的是，目前的自体CAR T细胞疗法常面临制备延误问题，这限制了它们对于快速进展疾病的适用性。在这种情况下，异基因CAR T细胞疗法可能是一种现成治疗方案。目前正在研究异基因HSCT作为CAR T细胞疗法后的巩固策略在延长缓解持续时间方面的潜在作用，但是，为了使CAR T细胞持久存在，仍有一些难题需要解决，如预处理方案和移植物抗宿主病（GVHD）预防药物造成的免疫抑制。
在本期《新英格兰医学杂志》（NEJM）中，胡永仙教授等[7]试图在10例既往接受过大量治疗的复发或难治性白血病患者（包括7例AML患者）中解决这些障碍。这些患者均被纳入探索将异基因CD7 CAR T细胞疗法用于CD7阳性白血病患者的临床试验[8]。
他们接受CAR T细胞疗法后均达到完全缓解伴血液学不完全恢复，其中9人达到微小残留病变（MRD）阴性。1例有循环CD7+ CAR T细胞的患者出现有并发症的长期4级全血细胞减少，他接受半相合HSCT（HSCT供者与CAR T细胞供者是同一人）后恢复正常造血功能。尽管该患者既未接受移植前预处理，也未接受GVHD预防药物，但实现植入，未发生GVHD，并且2年后仍处于无病缓解状态。基线特征与上述患者相似的其余9例患者在接受CAR T细胞疗法后1个月内接受了异基因HSCT。本试验总体结果引人关注，7例患者（他们在CAR T细胞输注后中位19天接受移植）在中位15个月随访时仍存活，因此估计1年总生存率达到68%，其中6例患者达到MRD阴性完全缓解。
临床应答、长期生存结局以及CD7 CAR T细胞的体内扩增和持久性[7]
泳道图显示个体患者的临床应答和随访情况。图B显示总生存率（左图）和无病生存率（右图）的Kaplan-Meier曲线。红色粗曲线表示估计值，红色细曲线表示95%置信区间。图C显示通过CAR转基因实时定量聚合酶链反应检测法（左图）和流式细胞术（右图）测定的外周血中CAR T细胞的动态变化。不同颜色表示不同患者。
这篇论文重点介绍了几项重要观察结果。尽管未进行预处理，但仍有8例患者在短时间内实现植入和供者细胞完全嵌合。1例CAR T细胞扩增不良患者未检测到循环CAR T细胞，并且自体造血恢复，这强调了循环CD7+ CAR T细胞在植入后免疫抑制中的重要性。本试验在未应用GVHD预防药物情况下并未出现重度GVHD，进一步证明其重要性。
此外，CAR T细胞持久性及其在早期供者源性CD7+ T细胞清除和长期CD7－CD3+ T细胞扩增中可能发挥的作用，分别帮助我们了解可能对GVHD产生预防作用的机制，以及推测其促进免疫重建的机制[9]。此外，后一种细胞被认为与移植物抗白血病效应相关，这可能有助于预防疾病复发。达到MRD阴性完全缓解和供者细胞完全嵌合的患者生存期支持这一观点，这些患者在最后一次评估时检测到CAR T细胞和可测量的CD7－CD3+T细胞。相反，即使在定量实时聚合酶链反应检测到低水平CAR T细胞情况下，仍出现两例复发。两例均为CD7阴性复发，可能与治疗前CD7－原始细胞发生克隆扩增相关；这些发现可能有助于我们了解疾病复发机制。
尽管这些初步研究结果展现出良好前景，但仍有必要在更大规模队列中进行进一步验证（验证工作已在进行中），这些结果还为探索新理论铺平了道路。例如，靶向CD7和CD7阴性白血病另一种肿瘤抗原的双CAR T细胞构建体是否可行?对于无法接受强化诱导治疗的新确诊CD7阳性白血病患者，是否可以考虑将该策略作为一线疗法？如果可行，则本试验中的策略将有望推进预后不良AML这一难治疾病治疗范式。
不采取GVHD预防策略的CD7 CAR T细胞疗法和异基因HSCT序贯方案
Sequential CD7 CAR T-Cell Therapy and Allogeneic HSCT without GVHD Prophylaxis
Hu Y, Zhang M, Yang T, et al.
N Engl J Med 2024;390:1467-1480
背景
复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者预后不良。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法作为异基因造血干细胞移植（HSCT）桥接方案，具有长期清除肿瘤潜力。然而，HSCT前清髓预处理和移植物抗宿主病（GVHD）预防药物具有毒性，可能会清除残留CAR T细胞，减弱抗肿瘤作用。CAR T细胞疗法与异基因HSCT相结合可否维持CAR T细胞功能并改善肿瘤控制，目前尚不清楚。
方法
我们在10例复发或难治性CD7阳性白血病或淋巴瘤患者中检测了新型“一体化”策略，该策略采用CD7 CAR T细胞疗法和半相合HSCT序贯方案。通过CAR T细胞疗法达到完全缓解伴血液学不完全恢复后，患者接受半相合HSCT，但未接受药物清髓或GVHD预防药物。本研究密切监测毒副作用和疗效。
结果
接受CAR T细胞疗法后，全部10例患者均达到完全缓解伴血液学不完全恢复，并出现4级全血细胞减少。接受半相合HSCT后，1例患者在第13天死于感染性休克和脑炎，8例患者实现供者细胞完全嵌合，1例患者实现自体造血。3例患者发生HSCT相关性2级急性GVHD。CAR T细胞疗法后的中位随访时间为15.1个月（范围，3.1~24.0）。6例患者维持微小残留病变阴性完全缓解，2例患者出现CD7阴性白血病复发，1例患者在3.7个月时死于感染性休克。估计1年总生存率为68%（95%置信区间[CI]，43~100），估计1年无病生存率为54%（95% CI，29~100）。
结论
本研究结果提示，CD7 CAR T细胞疗法和半相合HSCT序贯方案安全有效，患者病情缓解，出现严重但可逆不良事件。该策略为不符合常规异基因HSCT条件的CD7阳性肿瘤患者提供了一种可行方案。（由中国国家自然科学基金会和浙江省科学技术厅重点研发计划等资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04599556和NCT04538599）。